最诡异的“丧尸”病原,直到两位诺奖得主出现(3)
这些困难没有阻挡布鲁希纳的研究热情,他开始设计实验分离病原。
以往的很多观点认为“神秘病原”属于某种病毒,布鲁希纳一开始也预测这些病原是一种微型病毒。根据常识,所有病毒都含有DNA或RNA这样的核酸成分,然而经过一次又一次的检测,布鲁希纳始终没能从这些病原样本里发现核酸,取而代之的是蛋白质!
他根据自己的观察和推测,提出了一种全新的假设:这些“神秘病原”不是病毒,而是一类具有病毒特性的蛋白质,并将其命名为“朊病毒”(prion,又可译为“朊粒”)。
1982年,布鲁希纳首次将他的初步研究成果公之于众,“朊病毒”的大名赫然出现在人们的眼前。
这篇具有颠覆意义的论文,推翻了之前“神秘病原”属于病毒的假说,甚至挑战了当时早已深入人心的分子生物学“中心法则”(指遗传信息的传递方式为:DNA→RNA→蛋白质,蛋白质不能自我复制)。论文一经发表,就掀起轩然大波,不仅引来很多业内科学家的强烈反对,还遭到一些媒体的抨击。
布鲁希纳没有因为这些质疑和批评声而退缩,在家人和同事们的支持下,他短暂休整后就继续投入到研究当中。
1983年,布鲁希纳的课题组终于发现了朊病毒对应的蛋白质(Prion Protein, PrP);1984年,编码这些蛋白的氨基酸序列得到确认;紧接着,编码朊病毒蛋白的基因被成功克隆;到了90年代初,布鲁希纳与合作者共同解析出朊病毒的蛋白结构……
一个个鼓舞人心的进展,让布鲁希纳的理论更加坚实。随着研究的不断深入,困扰人们数十年之久的“神秘病原”,终于揭下它的面纱,给大家看了个“正脸”。
布鲁希纳获得1997年的诺贝尔生理或医学奖
自此,羊瘙痒病、库鲁病、克雅氏病、疯牛病等传染性海绵状脑病的幕后黑手被真正揪到了台前,布鲁希纳也因为发现朊病毒及其致病机理,荣获1997年的诺贝尔生理学或医学奖。
“丧尸”病原,无处不在又满身谜团
直到布鲁希纳将朊病毒真身捉拿归案,人们才恍然大悟:难怪之前这么久都无法找到病原,它们本质上就是宿主自己的蛋白质!好个“不识庐山真面目,只缘身在此山中”……
这种蛋白主要分布在动物的神经细胞中。正常状态下的PrP蛋白(即PrPC)人畜无害,是细胞工厂中平凡的员工,默默执行着自己的日常工作,下岗后可被蛋白酶降解清除。
朊病毒的传播大多数为自发性,少数的可以通过人传人的方式进行传播
然而在某些情况下,这个蛋白会从富含α螺旋的结构,向着富含β折叠的另一种结构(PrPSc,是PrPC的天然同分异构体)转化,朊病毒就诞生了。
朊病毒的增殖方式非常特别。虽然不能自我复制,但每一个朊病毒都像是一个“丧尸王”,碰到PrPC正常蛋白就咬上一口,把它转化成新的“丧尸”,形成连锁反应。这群错误折叠的丧尸蛋白质,会像带磁性的乐高部件那样互相吸引,严丝合缝链接在一起,越聚越多,并四处扩散。不堪重负的神经细胞一个接一个坏死,动物也渐渐丧失心智,无法控制自己的身体,最终痴呆死亡。
刀枪不入的朊病毒并不会随着宿主死去,它们可能留在肉制品、手术器械,以及环境中伺机待发,冷不丁就在下一个受害者身体中按下生命倒计时开关。
之后的许多发现更加令人吃惊:能带来“丧尸效应”的朊病毒,远不止PrP一种,而有类似特征的蛋白,也不止存在于动物界。
近年来,科学家陆续在真菌、植物、细菌,甚至病毒中发现了朊病毒的身影。迄今,所有的生命形式中都被证实存在朊病毒。人们原本怀疑是“外星来客”的朊病毒,其实是地球上无处不在的常住居民。
朊病毒身上还有很多谜团。除了库鲁病、克雅氏病这种罕见的传染性海绵状脑病,其他一些更为常见且难以治疗的神经进退性疾病,如阿尔兹海默症、帕金森综合征等也与异常折叠和聚集的蛋白质有关,朊病毒研究或许能为这些疾病的攻克提供思路。而年近80的布鲁希纳,至今仍在为破解这些问题而做出努力。
朊病毒存在的意义究竟是什么?我们还无从知晓。但它的发现历程给了我们些许启示——生命的可能性总会超越人类的想象。正如布鲁希纳所说的那样:“那些仔细求证却有悖常理的结果,往往蕴藏着前所未有的科学真相。” 而这些真相,让人类拥有了与疾病搏斗的筹码。
注:作者致谢审稿人西北农林科技大学南昊老师对本文提出的宝贵意见。
文章来源:《中国病原生物学杂志》 网址: http://www.zgbyswxzz.cn/zonghexinwen/2021/0214/451.html