弈柯莱生物罗煜:从酶催化合成解构合成生物学(2)
弈柯莱创始人罗煜博士及创始团队在医药行业有多年经验,弈柯莱创立后首先从事医药类合成生物学产品的研发。目前,弈柯莱收入的60%来自医药这类基石型业务。
弈柯莱的医药类产品目前针对的是药品的存量市场,因为合成生物学对传统化学来说是降维打击。由于合成生物学的成本优势,弈柯莱交付客户的产品价格可实现显著低于原供应商,弈柯莱很快拓展这一块B端市场。在此基础上,弈柯莱还将推进产品质量认证体系的完善,采用生物合成路线注册申报来建立更高的门槛。
弈柯莱另一类商业化产品为大健康及营养补充剂。以NMN(β-烟酰胺单核苷酸)为例,它是世界上第一个经过科学实验证实的,可以有效延缓并逆转衰老、延长寿命的天然有机化合物,且在实验中未发现毒副作用的物质;NMN也存在于所有生物的细胞中。目前,NMN在市场上应用领域已经越来越广泛,且市场增速也在不断加快,而弈柯莱也在针对NMN进行生产工艺的技术创新。
建立合成生物学的研发与生产壁垒,扩大领先优势
合成生物学的终端产品被应用于不同行业,但很多产品的合成逻辑相通,因此弈柯莱的技术平台的积累给产品的迭代打下了全面的基础。
先以Ginkgo为例看平台型企业的竞争力,Ginkgo的核心资产在于其细胞编程平台。Ginkgo利用其对细胞工厂的DNA改造能力可以孵化出各种技术授权给客户,按客户的规格要求执行各种细胞编程与设计,因此对研发具体产品与产业化的进程相对较慢。
相比于细胞工厂,弈柯莱选择起步的体外酶催化领域产业化路径更为清晰,并且同时在研发和生产的模式上都建立起了壁垒。
罗煜表示:“弈柯莱的研发过程可简单理解为制作“生物芯片”,芯片的每个基因都由我们设计并拼接在一起。芯片下一步被放进一些微生物、动植物的底盘细胞里,目前主要是微生物,底盘细胞便可以进行目标反应。在生产上我们需要把功能微生物发酵以后通过工业化放大生产产生终产物。”
整个过程中酶的改造、合成途径的拼接和设计、底盘细胞的编辑改造三大技术是核心能力。
举例来讲,研究人员通过逆合成生物分析将目标化合物的产生拆成若干步生物合成反应,并推导出每一步需要的酶、催化类型和官能团。这时需要实体酶库帮助化学合成每一步的中间体。在酶库里筛选活性较高的酶时则需要借助AI分析,在海量数据库中找到合适的酶的基因。
找出目标酶以后,这些酶的相互协调性和催化反应的能力也不同,工作人员则会通过酶进化平台筛出催化较慢的“瓶颈酶”并加以改造,大幅度提升其功能。将合适功能的酶放在一起,可创造出理想的合成环境。
在合成终产物的过程中,各种酶的催化活性和浓度将决定多步的化学反应能否每一步均衡而足量反应。首先,酶的活性可通过酶数量来调节;其次,酶的浓度可以受基因原件的影响。
酶的基因在微生物体内以基因转录形式体现,转录过程一般会被人为加入启动子和终止子等核心基因原件,被设计过的原件则可以决定酶在体内表达的浓度。弈柯莱团队根据体外催化活性情况,来指导微生物体内基因原件的设计、使用,从而拼装出相对高效的生物合成途径,也就是生物芯片。
下一步要将生物芯片放入合适的底盘细胞,如大肠杆菌、酵母等。由于目标合成的化学品是非天然的,每种产物需要的原料不同,底盘细胞提供的反应原料不一定与目标合成产品匹配;另外合成的产品对于底盘细胞的毒性不同,会影响终产物的产量,因此需要筛选有效的底盘细胞或对其进行基因编辑(增强原料供应途径或敲除可能降解掉目标产品的因素),产品经合成后尽快放入培养液中,最终生成“智能细胞”,至此研发阶段完成,接下来便转入生产环节。
罗煜表示,虽然终产物的化学结构关联性不大,但合成的方法都会利用以上三大技术平台,且酶库、基因原件库、底盘细胞库和AI计算、基因编辑等手段在不同项目中都可通用。这与传统化学合成有所不同。弈柯莱在几年时间积累了多环节的技术能力,后期新产品的研发速率由于飞轮效应会大大快于初期产品。
除了研发环节,弈柯莱与国外平台型合成生物学公司初创时期的更大差异在于其与研发平台同步布局了产业化生产环节。罗煜认为,产业化过程会积累know-how能力,因此技术转移及产业化的壁垒很强。一旦产业化平台建立完善,研发端孵化的产品落地的进度将越来越快。他表示:“合成生物学领域的产业化课题太新了,很难找到合适的现存合作伙伴解决生产问题,另外自建产能也能避免知识产权的潜在泄露风险。”
文章来源:《中国病原生物学杂志》 网址: http://www.zgbyswxzz.cn/zonghexinwen/2021/0722/744.html